Oxytrol 98

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Oxytrol (oxibutinina transdérmica) - Descripción y Farmacología Clínica últimos cambios importantes CAMBIOS DESCRIPCIÓN oxytrol (sistema transdérmico de oxibutinina) está diseñado para ofrecer oxibutinina durante un intervalo de 3 a 4 días después de la aplicación sobre la piel intacta. Oxytrol está disponible como un sistema de 39 cm 2 que contiene 36 mg de oxibutinina. Oxytrol tiene un valor nominal de velocidad de administración in vivo de 3,9 mg de oxibutinina por día a través de la piel de la permeabilidad media de (variación interindividual en la permeabilidad cutánea es de aproximadamente 20). La oxibutinina es un agente antiespasmódico, anticolinérgico. La oxibutinina se administra como un racemato de R y S-isómeros. Químicamente, la oxibutinina es d, l (racémico) phenylcyclohexylglycolate 4-dietilamino-2-butinilo. La fórmula empírica de la oxibutinina es C 22 H 31 NO 3. Su fórmula estructural es: La oxibutinina es un polvo blanco con un peso molecular de 357. Es soluble en alcohol, pero relativamente insoluble en agua. Oxytrol es un sistema transdérmico de tipo matriz compuesta de tres capas como se ilustra en la Figura 1. La capa 1 (película de soporte) es una fina película de acetato flexible de poliéster / etileno-vinilo que proporciona el sistema de matriz con oclusividad y la integridad física y protege el adhesivo / capa de fármaco. Capa 2 (adhesivo / capa de Drogas) es una película fundida de adhesivo acrílico que contiene oxibutinina y triacetina, USP. Capa 3 (Release Liner) es de dos tiras superpuestas de poliéster siliconada que se pelan y se desecha por el paciente antes de aplicar el sistema de matriz. Figura 1: vista lateral y superior del sistema oxytrol. (No a escala) FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mecanismo de Acción La forma de base libre de oxibutinina es farmacológicamente equivalente al clorhidrato de oxibutinina. La oxibutinina actúa como un antagonista competitivo de la acetilcolina en los receptores muscarínicos postganglionares, lo que resulta en la relajación de músculo liso de vejiga. En pacientes con enfermedades que se caracterizan por contracciones involuntarias del detrusor, los estudios han demostrado que cystometric la oxibutinina aumenta la capacidad máxima de la vejiga urinaria y aumenta el volumen de la primera contracción del detrusor. La oxibutinina es un (50:50) mezcla racémica de R y S-isómeros. antimuscarínicos actividad reside predominantemente en el isómero R. El metabolito activo, N-desetiloxibutinina, tiene actividad farmacológica sobre el músculo detrusor humano que es similar a la de la oxibutinina en estudios in vitro. Farmacocinética La oxibutinina es transportado a través de la piel intacta y a la circulación sistémica por difusión pasiva a través del estrato córneo. La dosis diaria promedio de oxibutinina absorbido del sistema de 39 cm 2 oxytrol es de 3,9 mg. La dosis nominal promedio (SD), 0,10 (0,02) mg de oxibutinina por cm2 de superficie, se obtuvo a partir del análisis de contenido de oxibutinina residual de los sistemas usados ​​durante un periodo de 4 días continua durante 303 ocasiones separadas en 76 voluntarios sanos. Después de la aplicación del sistema / día 3,9 mg primera oxytrol, las concentraciones plasmáticas de oxibutinina aumentan por aproximadamente 24 a 48 horas, alcanzando concentraciones máximas promedio de 3 a 4 ng / ml. A partir de entonces, las concentraciones de equilibrio se mantienen durante hasta 96 horas. La absorción de la oxibutinina es bioequivalente al oxytrol se aplica en el abdomen, las nalgas, o la cadera. Las concentraciones plasmáticas promedio medidos en un estudio cruzado aleatorizado de los tres sitios de aplicación recomendadas en 24 hombres y mujeres sanos se muestran en la Figura 2. Figura 2: Concentraciones medias de plasma de oxibutinina (Cp) en 24 hombres sanos y mujeres voluntarias durante la aplicación de dosis única oxytrol de 3,9 mg / día en el abdomen, los glúteos y la cadera (eliminación del sistema en 96 horas). se alcanzan las condiciones de equilibrio durante la segunda aplicación oxytrol. Las concentraciones medias en estado estacionario en plasma fueron del 3,1 ng / ml para la oxibutinina y 3,8 ng / ml para N-desetiloxibutinina (Figura 3). La Tabla 3 proporciona un resumen de los parámetros farmacocinéticos de oxibutinina en voluntarios sanos después de aplicaciones únicas y múltiples de oxytrol. Las concentraciones medias (SEM) oxibutinina en estado estacionario y N-desetiloxibutinina plasma (Cp) medidos en 13 voluntarios sanos después de la segunda aplicación transdérmica en un sistema de múltiples dosis, aleatorizado, cruzado: la Figura 3. Tabla 3: Parámetros medios (SD) oxibutinina farmacocinéticos de los estudios de dosis únicas y múltiples en hombres y mujeres sanos voluntarios después de la aplicación de oxytrol en el abdomen. La oxibutinina se distribuye ampliamente en los tejidos del cuerpo después de la absorción sistémica. El volumen de distribución se estimó en 193 L después de la administración intravenosa de cloruro de oxibutinina 5 mg. La oxibutinina es metabolizada principalmente por los sistemas enzimáticos del citocromo P450 CYP3A4, sobre todo, que se encuentra principalmente en el hígado y la pared intestinal. Los metabolitos son el ácido fenilciclohexilglicólico, que es farmacológicamente inactivo, y N-desetiloxibutinina, que es farmacológicamente activo. Después de la administración oral de oxibutinina, resultados de metabolismo de primer paso pre-sistémicos en una biodisponibilidad oral de aproximadamente 6 y la concentración plasmática superior del metabolito N-desetil en comparación con oxibutinina (véase la Figura 4). El área de concentración de plasma bajo la relación de la curva de tiempo-concentración (AUC) de metabolito N-desetil a compuesto original después de una sola dosis de 5 mg por vía oral de cloruro de oxibutinina fue de 11,9: 1. La administración transdérmica de oxibutinina evita gastrointestinal de primer paso y el metabolismo hepático, la reducción de la formación del metabolito N-desetil (véase la Figura 4). Solamente pequeñas cantidades de CYP3A4 se encuentran en la piel, lo que limita el metabolismo pre-sistémico durante la absorción transdérmica. La relación de las AUC concentración de plasma resultante de metabolito N-desetilo al compuesto original después de múltiples aplicaciones oxytrol fue de 1,3: 1. Figura 4: Promedio de las concentraciones plasmáticas (CP) medidos después de una sola aplicación, las 96 horas del sistema / día 3,9 mg oxytrol (AUC inf / 96) y una sola, 5 mg, la dosis oral de liberación inmediata de cloruro de oxibutinina (inf AUC / 8) en 16 hombres y mujeres voluntarios sanos. Después de la administración intravenosa, la vida media de eliminación de la oxibutinina es de aproximadamente 2 horas. Después de la eliminación de oxytrol, las concentraciones plasmáticas de oxibutinina y descenso N-desetiloxibutinina con una vida media aparente de aproximadamente 7 a 8 horas. La oxibutinina es metabolizada por el hígado, con menos de 0,1 de la dosis administrada se excreta sin cambios en la orina. Además, a menos de 0,1 de la dosis administrada se excreta como metabolito N-desetiloxibutinina. Insuficiencia renal: No se conocen los efectos de la insuficiencia renal en la farmacocinética de oxibutinina y N-desetiloxibutinina. Insuficiencia hepática: No se conocen los efectos de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de oxibutinina y N-desetiloxibutinina. Geriátricos: La farmacocinética de oxibutinina y N-desetiloxibutinina fueron similares en pacientes mayores y más jóvenes. Pediátricos: La farmacocinética de oxibutinina y N-desetiloxibutinina no se evaluaron en individuos menores de 18 años de edad. Género: No hubo diferencias significativas en la farmacocinética de la oxibutinina en mujeres voluntarias después de la aplicación de oxytrol y hombres sanos. Raza: los datos disponibles sugieren que no hay diferencias significativas en la farmacocinética de oxibutinina por motivos de raza en voluntarios sanos tras la administración de oxytrol. voluntarios japoneses demostraron un metabolismo algo menor de oxibutinina a N-desetiloxibutinina comparación con los voluntarios de raza blanca. CLÍNICA TOXICOLOGÍA Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad Un estudio de 24 meses en ratas a dosis de cloruro de oxibutinina de 20, 80 y 160 mg / kg no mostró evidencia de carcinogenicidad. Estas dosis son de 6, 25 y 50 veces la exposición máxima en humanos que toman una dosis oral en base al área de superficie corporal. cloruro de oxibutinina no mostró aumento de la actividad mutagénica cuando se prueba en pompholiciformis Schizosaccharomyces, Saccharomyces cerevisiae. y sistemas de prueba de Salmonella typhimurium. Los estudios de reproducción con cloruro de oxibutinina en el ratón, rata, hámster, conejo y no mostraron ninguna evidencia definitiva de perjudicar la fertilidad. ESTUDIOS CLÍNICOS La eficacia y seguridad de oxytrol fueron evaluados en pacientes con incontinencia urinaria de urgencia en dos estudios controlados y una extensión abierta. El ensayo 1 fue un estudio controlado con placebo, que compara la seguridad y eficacia de oxytrol a dosis de 1,3, 2,6 y 3,9 mg / día al placebo en 520 pacientes. tratamiento abierto estaba disponible para los pacientes que completaron el estudio. El estudio 2 fue un estudio que compara la seguridad y eficacia de oxytrol 3,9 mg / día frente a los controles activos y placebo en 361 pacientes. El ensayo 1 fue un estudio doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo aleatorizado de tres niveles de dosis de oxytrol llevados a cabo en 520 pacientes. El 12 semanas de tratamiento doble ciego incluyó una dosis oxytrol de 3,9 mg / día o placebo. Un estudio abierto, la extensión del tratamiento de ajuste de dosis permitió continuar con el tratamiento durante un máximo de un 40 semanas adicionales para los pacientes que completaron el periodo doble ciego. La mayoría de los pacientes eran de raza blanca (91) y hembra (92) con una edad media de 61 años (rango, 20 a 88 años). Los criterios de ingreso requerido que los pacientes tienen de urgencia o incontinencia mixta (con predominio de urgencia), instan a los episodios de incontinencia de 8 micciones por día. El historial médico de los pacientes y un diario de orina durante el período de referencia libre de tratamiento confirmaron el diagnóstico de la incontinencia de urgencia. Aproximadamente 80 de los pacientes tenían ningún tratamiento farmacológico previo para la incontinencia. Los cambios en los episodios de incontinencia por semana, frecuencia urinaria y urinaria volumen vacío entre los grupos de tratamiento activo con placebo y se resumen en la Tabla 4 Tabla 4: La media y la mediana del cambio desde el inicio hasta el final del tratamiento (semana 12 o la última observación realizada) en los episodios de incontinencia, frecuencia urinaria y el volumen vacío urinaria en pacientes tratados con oxytrol 3,9 mg / día o placebo durante 12 semanas (estudio 1).